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CAR T 细胞免疫疗法与其他较新的疗法一样,再次成为美国血液学会会议的主要议题。盖蒂图片社
  • 癌症专家在年度美国血液学会会议上讨论了淋巴瘤的新潜在治疗方法。
  • 其中包括在 CAR T 细胞免疫疗法无效时可能使用的新疗法。
  • 还宣布了使用“自然杀伤”细胞的治疗方法和针对与 Epstein-Barr 病毒相关的癌症的治疗方法的进展。

2005 年秋天,Kevin Rakszawski 刚开始在宾夕法尼亚大学读大二,就被诊断出患有 4 期霍奇金淋巴瘤。

Rakszawski 正在学习生物工程并且是学校乐队的成员,他在高中时就已经决定要成为一名肿瘤学家。

在接受治疗并被宣布无癌症后,他重新开始了他的学术生涯。这一诊断巩固了他成为癌症专家的决心,并说服他专注于淋巴瘤。

快进 14 年到上周在佛罗里达州奥兰多结束的年度美国血液学会 (ASH) 会议。

在那里,Rakszawski 是来自 25 个国家的 30,000 多名血液癌症和其他血液疾病专家之一。

Rakszawski,现在是宾夕法尼亚州立大学 Milton S. 血液学/肿瘤学系的医学博士和医学助理教授。Hershey 医疗中心表示,参加 ASH 会提醒他自从他得到诊断以来,淋巴瘤研究已经走了多远。

“我从今年淋巴瘤领域会议的主要收获是,我们将继续以治愈和长期缓解为目标,”Rakszawski 告诉 Healthline。 “但随着淋巴瘤患者的寿命更长,我们也在寻求减少与治疗相关的毒性并最大限度地提高治疗价值。”

CAR T细胞免疫疗法

ASH 最热门的话题再次是 CAR T 细胞免疫疗法,其中一个人的 T 细胞被从体内移除,在实验室中进行工程改造,以便它们能够发现并破坏癌细胞,然后重新注入患者体内。

几年来,CAR T 细胞疗法一直是血液癌症世界的话题。

第一代 CAR T 细胞疗法,其中两种在 2 年前获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 的批准,主要针对 CD19,这是 B 细胞癌中大多数肿瘤细胞表面的一种蛋白质,例如非霍奇金淋巴瘤。

这些疗法在大约三分之一对先前治疗没有反应的 B 细胞淋巴瘤病例中产生了长期缓解。

诺华公司官员在会议期间宣布,诺华公司的 CAR T 细胞产品 Kymriah 在现实世界中的效果至少与在科学研究中的效果一样好。

他们说,对于患有弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 的人,这是最常见的非霍奇金淋巴瘤类型,Kymriah 的疗效与 2017 年 FDA 批准之前进行的研究相匹配。

在患有复发/难治性 DLBCL 的成年人中,Kymriah 的总体反应率为 58%,其中 40% 的人完全反应。

诺华公司宣布,CAR T 细胞疗法的副作用发生率较低,包括细胞因子释放综合征 (CRS) 和神经毒性。

严重 CRS 和神经毒性的发生率分别约为 4% 和 5%。

Yescarta 的积极成果

据公司官员称,来自 Gilead Kite 的另一种 CAR T 细胞产品 Yescarta 也在复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤患者中产生了积极反应。

单次输注 Yescarta 后至少随访 3 年,试验中大约一半的难治性大 B 细胞淋巴瘤患者存活,中位总生存期约为 25 个月。

Kite 的首席执行官 Christi Shaw 在一份新闻稿中表示,该公司“正在实现我们的目标,即为许多在引入 CAR T 疗法之前面临治疗选择有限且预后不佳的患者进行潜在的挽救生命的治疗。 ”

马克斯·S。医学博士 Topp 是 Yescarta 试验调查员、德国维尔茨堡大学医院教授和血液学主任,他在新闻稿中指出,治疗期间早期的类固醇干预有可能“降低严重 CRS 和神经系统事件的发生率,同时出现以保持同样令人印象深刻的功效。”

其他新的治疗选择

尽管 CAR T 细胞疗法不断取得成功,但 ASH 的大部分讨论都集中在更新一代的治疗方法上,这些疗法可能比 CAR T 细胞疗法效果更好,而且毒性更小。

只有大约三分之二的参加 CAR T 细胞疗法临床试验的人会接受这种治疗。通常,这种疾病会在实验室产生细胞所需的时间内发展。

在 ASH 上公布的几项研究结果是不必为每个人定制的治疗方法。

“我们已经看到第一代 CAR-T 疗法向更新的所谓‘现成’CAR-T 和 NK [自然杀手] 疗法的潜在迁移,以及双特异性抗体的出现, ” ASH 秘书、医学教授、约翰霍普金斯医学院血液学系主任罗伯特·艾伦·布罗德斯基 (Robert Alan Brodsky) 医学博士在会议的新闻稿中说。

在 ASH 上最受关注的实验性现成治疗药物是 mosunetuzumab,这是一种来自罗氏的双特异性抗体,旨在与肿瘤细胞上的两种特定受体结合。

正如淋巴瘤中的 CAR T 细胞疗法靶向一种称为 CD19 的受体一样,mosunetuzumab 与 B 细胞和恶性 B 细胞上的 CD20 以及 T 细胞上的 CD3 结合。

一项针对 B 细胞非霍奇金淋巴瘤复发或难治患者(包括接受过 CAR T 细胞治疗的患者)的多中心试验发现,几乎一半的生长缓慢的淋巴瘤患者对治疗有完全反应。

斯蒂芬·J。宾夕法尼亚州艾布拉姆森癌症中心淋巴瘤项目主任、该试验的首席研究员 Schuster 医学博士在会议上表示,在接受 CAR T 细胞治疗后淋巴瘤进展的研究中,22% 的人在用药物治疗。

北美、欧洲、亚洲和澳大利亚七个国家的 270 多人接受了实验性治疗。

他们都患有复发或对先前治疗没有反应的 B 细胞淋巴瘤。

在该组中,有 193 人是可评估的。其中包括 124 例(65%)侵袭性淋巴瘤和 67 例(35%)缓慢生长的癌症。

整个队列包括在干细胞移植后疾病进展的人以及在 CAR T 细胞治疗后疾病没有反应或复发的人。

在侵袭性淋巴瘤组中,46 名参与者 (37%) 看到他们体内的癌症数量减少,而 24 名参与者 (19%) 实现了完全缓解。

在生长较慢的淋巴瘤患者中,42 名参与者 (63%) 的癌症减少,29 名参与者 (43%) 实现了完全缓解。

对于看到自己的疾病完全消失的参与者来说,缓解似乎是持久的。

在 6 个月的中位随访中,29 名患有生长缓慢的淋巴瘤的参与者中有 24 名(83%)和 24 名患有侵袭性淋巴瘤的参与者中有 17 名(71%)仍然无病。

在缓解后疾病复发的四人中,三人在再次开始治疗时看到了反应。

这包括一个人回到缓解期,现在已经持续了 13 个月。

抗体增强 CAR T 细胞治疗

对之前接受过 CAR T 细胞治疗的一些人进行的分子测试显示,在接受 mosunetuzumab 治疗后,他们体内的 CAR T 细胞数量在他们的血液中增加。

“这可能意味着 mosunetuzumab 不仅具有杀死癌症的能力,而且还可能有助于重新参与 CAR T 细胞并增强先前 CAR 治疗的效果,”舒斯特在新闻稿中说。

该研究中有 29% 的参与者报告了 CRS,但只有 3% 的人需要使用 Actemra 治疗,后者用于治疗严重或危及生命的 CRS。

“在复发或难治性病例中仍然非常需要新的治疗方法,因为一些患者未能通过 CAR T,而另一些患者病得太重,无法等待细胞制造,”舒斯特说。

“自然杀手”表现出希望

正如 Healthline 去年报道的那样,自然杀伤疗法是另一种备受关注的淋巴瘤治疗方法。

丹·S。加州大学圣地亚哥分校医学院医学教授兼细胞治疗主任考夫曼博士告诉 Healthline,俄亥俄州 MD 安德森癌症中心的一项试验已经改造了脐带血衍生的自然杀伤细胞“与一种抗 CD19 CAR,其早期结果显示对 B 细胞淋巴瘤有良好的疗效。”

Fate Therapeutics 的另一项试验将很快从考夫曼咨询和合作的公司开始,使用源自人类诱导的多能干细胞 (iPSC) 的自然杀伤细胞。

考夫曼在血液学领域拥有 20 年的临床经验,并领导一个研究血细胞开发和生产新的基于细胞的癌症疗法的研究小组,他说这些 iPSC 衍生细胞是“用一种新型抗 CD19 CAR 设计的,针对 NK 细胞的功能进行了优化,以及 CD16 的稳定版本,当与抗 CD20 抗体结合时,可提高抗肿瘤活性。”

“因此,这些 iPSC 衍生的 [自然杀伤] 细胞将利用多种不同的机制来更好地治疗淋巴瘤,并可以作为一种‘现成的’疗法被制造、储存并准备好治疗患者,而不会出现在目前基于 CAR T 细胞的治疗方法,”他说。

尽管取得了所有进展,但几乎所有在 ASH 接受 Healthline 采访的科学家都同意,第一代 CAR T 细胞疗法将出于多种原因留在市场上。

但他们很快就会有公司。治疗选择越多越好,这似乎是 ASH 的座右铭。

联合疗法

除了 CAR T 细胞和现成的治疗以及靶向治疗外,今年 ASH 会议上淋巴瘤治疗的另一个趋势是同时部署多种治疗方法。

有时为一个人服用两种、三种甚至四种不同的药物。

几位专家告诉 Healthline,联合疗法可以延长生存期,甚至可以治愈。他们还可以将曾经是竞争对手的制药公司聚集在一起。

艾伯维公司 Pharmacyclics 的临床科学负责人 Danelle James 说,淋巴瘤研究的当前趋势是从一线环境中去除或减少标准化疗药物,并使用免疫疗法或靶向疗法。

在 Pharmacyclics,她告诉 Healthline,涉及一种以上药物的选择数量继续增加。

例如,Venclexta 是艾伯维对越来越多的淋巴瘤和其他癌症最成功的治疗方法之一,通常与 Imbruvica 和其他药物联合使用。

对既往未治疗的慢性淋巴细胞性白血病 (CLL) 或小淋巴细胞性淋巴瘤 (SLL) 患者进行的一项试验表明,接受多达 12 个周期的 Venclexta 和 Imbruvica(这两种口服药物的组合方案)的患者实现了高检测不到的最小残留疾病。

“这是我们的使命,远离化疗,”詹姆斯说。

澳大利亚维多利亚州 Peter MacCallum 癌症中心的血液学家兼低级别淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病项目的疾病组组长康斯坦丁·谭 (Constantine Tam) 在会议上表示,Imbruvica 的口服方案,然后是 Imbruvica 和 Venclexta 的联合用药,取得了有希望的效果。既往未治疗病例的疾病清除率。

Imbruvica 是一流的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂,口服给药。

Venclexta 是一流的药物,可选择性结合并抑制 B 细胞淋巴瘤 2 (BCL-2) 蛋白。它也是一种口服药物。

基因组进步

Kura Oncology 是一家专注于癌症精准药物的制药公司,它已经恢复了一种治疗血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤 (AITL) 的方法,这是一种罕见的、通常具有侵袭性的外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL)。

治疗药物替比法尼最初在血癌和实体瘤中均显示出持久的抗癌活性。

但该药物最终被废弃,因为科学家无法确定可以解释有希望的临床活性的分子作用机制。

但由于新一代测序技术的进步以及有关癌症遗传学和肿瘤生物学的新兴信息,Kura 首席执行官 Troy Wilson 告诉 Healthline,这项活动现在得到了更好的理解和解释。

威尔逊说,他决心完成其他科学家开始的工作,让这种药物起死回生。

他说他确信他可以解决 Tipifarnib 难题,了解为什么治疗对某些病例效果如此好,而对另一些病例无效,然后再尝试这种治疗。

人类基因组的解开导致了各种具有里程碑意义的重点发现,精准药物。

Tipifarnib 现在在试验中显示出积极的结果。

在 ASH 上,Wilson 宣布了替比法尼在 AITL 中的临床和监管更新,包括来自 Kura 正在进行的替比法尼治疗复发性或难治性外周 T 细胞淋巴瘤( PTCL )的 II 期临床试验的数据。

Kura 将于明年启动其治疗血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤的单臂 II 期试验。

“Tipifarnib 继续在晚期 PTCL 中显示出具有临床意义的活性,包括治疗选择很少的 AITL 患者,”Thomas E.Witzig 医学博士是明尼苏达州梅奥诊所的血液学家,也是该试验的首席研究员,他在新闻稿中表示。

“tipifarnib 在三线和四线患者中的高水平临床活性,包括完全反应,再加上tipifarnib 是一种口服药物,这意味着它可能是高度未满足需求的患者群体的另一种治疗选择,”维茨格说。

“基于我们不断增长的数据,我们相信 CXCL12 通路生物标志物可能有潜力解锁替比法尼在多种血液学和实体瘤适应症中的治疗价值,包括弥漫性大 B 细胞淋巴瘤、急性髓性白血病、皮肤 T 细胞淋巴瘤和胰腺癌,”威尔逊补充道。

“我们将继续努力确定这些患者亚群,并将这种重要的候选药物带给有需要的患者,”他说。

爱泼斯坦-巴尔淋巴瘤治疗

与此同时,6 月份 Healthline 报道的主题是 Viracta 治疗由 Epstein-Barr 病毒引起的淋巴瘤的方法,他也在 ASH 分享了积极的新试验结果。

Pierluigi Porcu 医学博士是宾夕法尼亚州托马斯杰斐逊大学 Sidney Kimmel 综合癌症中心的医生,他介绍了该公司的 1b/2a 期临床试验数据,该试验是口服给药的 nanatinostat (Nstat) 联合抗病毒药物缬更昔洛韦用于治疗Epstein-Barr 相关的复发/难治性淋巴瘤的治疗。

“对于 EBV 阳性淋巴瘤的有效和耐受性良好的治疗方案显然存在未满足的医疗需求,而 EBV 阳性通常与不良预后相关。在该剂量范围的 1b 期研究中,对经过大量预处理的复发/难治性 EBV 阳性淋巴瘤患者观察到的总体客观缓解率、完全缓解率和临床受益率非常令人鼓舞,”波尔库在新闻稿中说。

“这些数据强调了 Nstat 和缬更昔洛韦作为治疗复发/难治性 EBV 阳性淋巴瘤的新型治疗方法的潜力,” Viracta 总裁兼首席执行官 Ivor Royston 医学博士在公司新闻稿中补充道。

Royston 说,他希望对这种治疗的认识能够增加对复发/难治性淋巴瘤的筛查,以发现 Epstein-Barr 病毒的存在。

“我们预计在 2020 年上半年完成 1b/2 期研究的 2 期部分,在下半年启动注册研究,并将我们的治疗方法扩展到 EBV 阳性实体瘤适应症,”他说说过。

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