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A imunoterapia com células T CAR foi mais uma vez um tópico importante na conferência da Sociedade Americana de Hematologia, assim como outros tratamentos mais recentes.Imagens Getty
  • Novos tratamentos potenciais para o linfoma foram discutidos por especialistas em câncer na conferência anual da Sociedade Americana de Hematologia.
  • Eles incluíram novas terapias que podem ser usadas quando a imunoterapia com células T CAR não for eficaz.
  • Também foram anunciados desenvolvimentos em tratamentos que usam células “natural killer” e terapias que visam cânceres associados ao vírus Epstein-Barr.

No outono de 2005, Kevin Rakszawski havia acabado de começar seu segundo ano na Universidade da Pensilvânia quando recebeu um diagnóstico de linfoma de Hodgkin estágio 4.

Rakszawski, que estudava bioengenharia e fazia parte da banda da escola, já havia decidido no ensino médio que queria ser oncologista.

Após fazer tratamento e ser declarado livre do câncer, retomou a carreira acadêmica.O diagnóstico cimentou sua determinação de ser um especialista em câncer e o convenceu a se concentrar especificamente nos linfomas.

Avanço rápido de 14 anos para a conferência anual da Sociedade Americana de Hematologia (ASH) que foi concluída na semana passada em Orlando, Flórida.

Foi aí que Rakszawski foi um dos mais de 30.000 especialistas em câncer do sangue e outras doenças do sangue de 25 países presentes.

Rakszawski, agora médico e professor assistente de medicina na divisão de hematologia/oncologia da Penn State Milton S.Hershey Medical Center, diz que frequentar o ASH o lembra o quão longe a pesquisa de linfoma chegou desde que recebeu seu diagnóstico.

“Minha principal lição da conferência deste ano no campo do linfoma é que continuamos buscando curas e remissões de longo prazo”, disse ele.Rakszawski disse à Healthline. “Mas com os pacientes com linfoma vivendo mais, também estamos procurando reduzir as toxicidades associadas à terapia e maximizar o valor do tratamento”.

Imunoterapia com células T CAR

O tópico mais quente no ASH, mais uma vez, foi a imunoterapia com células T CAR, onde as células T de uma pessoa são removidas do corpo, projetadas em laboratório para que possam encontrar e destruir células cancerígenas e reinfundidas no paciente.

A terapia com células T CAR tem sido o assunto do mundo do câncer de sangue há vários anos.

As terapias de células T CAR de primeira geração, duas das quais foram aprovadas pela Food and Drug Administration (FDA) há 2 anos, visam principalmente o CD19, uma proteína na superfície da maioria das células tumorais em cânceres de células B, como não Linfoma de Hodgkin.

Essas terapias produziram remissões de longo prazo em cerca de um terço dos casos de linfomas de células B que não responderam à terapia anterior.

Kymriah, um produto de células T CAR da Novartis, funciona pelo menos tão bem no mundo real quanto em estudos científicos, anunciaram funcionários da Novartis durante a conferência.

Eles disseram que, para pessoas com linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), o tipo mais comum de linfoma não-Hodgkin, a eficácia do Kymriah correspondeu ao que foi visto em estudos realizados antes de ser aprovado pelo FDA em 2017.

Em adultos com DLBCL recidivante/refratário, Kymriah alcançou uma taxa de resposta geral de 58%, incluindo 40% com resposta completa.

A Novartis anunciou que os efeitos colaterais da terapia com células T CAR, incluindo síndrome de liberação de citocinas (CRS) e neurotoxicidade, foram observados em uma taxa menor.

A taxa de SRC grave e neurotoxicidade foi de cerca de 4% e 5%, respectivamente.

Os resultados positivos do Yescarta

Yescarta, o outro produto de células T CAR da Gilead Kite, também está produzindo respostas positivas em pessoas com linfoma de grandes células B recidivado ou refratário, de acordo com funcionários da empresa.

Com um acompanhamento mínimo de 3 anos após uma única infusão de Yescarta, aproximadamente metade das pessoas com linfoma de grandes células B refratária no estudo estavam vivas e a sobrevida global mediana foi de cerca de 25 meses.

Christi Shaw, CEO da Kite, disse em um comunicado à imprensa que a empresa está “cumprindo nosso objetivo de terapia potencialmente salvadora de muitos pacientes que anteriormente enfrentavam opções de tratamento limitadas e um prognóstico ruim antes da introdução da terapia CAR T. ”

Max S.Topp, MD, investigador do estudo Yescarta e professor e chefe de hematologia do Hospital Universitário de Wuerzburg, na Alemanha, observou no comunicado à imprensa que a intervenção precoce com esteróides durante o tratamento tem o potencial de “reduzir a taxa de RSC grave e eventos neurológicos enquanto aparecem para manter uma eficácia comparativamente impressionante.”

Outras novas opções de tratamento

Apesar do sucesso contínuo da terapia com células T CAR, grande parte da conversa na ASH se concentrou em uma geração ainda mais nova de tratamentos que podem funcionar ainda melhor do que a terapia com células T CAR e com menos toxicidade.

Apenas cerca de dois terços das pessoas inscritas em ensaios clínicos de terapia com células T CAR receberão o tratamento.Muitas vezes, a doença progride durante o tempo necessário para produzir as células no laboratório.

Vários resultados de estudos anunciados na ASH são tratamentos que não precisam ser personalizados para cada pessoa.

“Já estamos vendo a potencial migração dos tratamentos CAR-T de primeira geração para os mais novos tratamentos CAR-T e NK [natural killer] mais novos, e o surgimento de anticorpos bi-específicos, ”, disse Robert Alan Brodsky, MD, secretário da ASH e professor de medicina e diretor da divisão de hematologia da Johns Hopkins School of Medicine, em um comunicado de imprensa da conferência.

O tratamento experimental de prateleira que recebeu mais atenção na ASH foi o mosunetuzumab, um anticorpo biespecífico da Roche projetado para se ligar a dois receptores específicos nas células tumorais.

Assim como as terapias com células T CAR no linfoma têm como alvo um receptor chamado CD19, o mosunetuzumab se liga ao CD20 nas células B e nas células B malignas e ao CD3 nas células T.

Um estudo multicêntrico de pessoas cujo linfoma não Hodgkin de células B recaiu ou é refratário, incluindo aqueles que fizeram terapia com células T CAR, descobriu que quase metade das pessoas com linfomas de crescimento lento tiveram respostas completas ao tratamento.

Stephen J.Schuster, MD, diretor do Programa de Linfoma do Abramson Cancer Center em Penn e principal investigador do estudo, disse na conferência que entre as pessoas no estudo cujo linfoma progrediu após a terapia com células T CAR, 22% entraram em remissão completa quando tratado com a droga.

Mais de 270 pessoas em sete países da América do Norte, Europa, Ásia e Austrália receberam a terapia experimental.

Todos eles tinham linfomas de células B que recaíram ou não responderam a terapias anteriores.

Desse grupo, 193 pessoas foram avaliáveis.Isso incluiu 124 casos (65%) de linfomas agressivos e 67 casos (35%) de câncer de crescimento lento.

A coorte geral incluiu pessoas cuja doença progrediu após o transplante de células-tronco, bem como aquelas cuja doença não respondeu ou recaiu após a terapia com células T CAR.

Entre o grupo com linfomas agressivos, 46 participantes (37%) viram a quantidade de câncer em seu corpo diminuir, enquanto 24 participantes (19%) alcançaram remissão completa.

Entre as pessoas com linfomas de crescimento mais lento, 42 participantes (63%) viram uma diminuição no câncer e 29 participantes (43%) alcançaram remissão completa.

Para os participantes que viram sua doença desaparecer completamente, as remissões parecem ser duradouras.

Em um acompanhamento médio de 6 meses, 24 dos 29 participantes (83%) com linfoma de crescimento lento e 17 dos 24 participantes (71%) com linfoma agressivo ainda estavam livres da doença.

Em quatro pessoas cuja doença voltou após a remissão, três tiveram uma resposta quando iniciaram o tratamento novamente.

Isso inclui uma pessoa que voltou a uma remissão que já está em andamento há 13 meses.

Anticorpo melhora o tratamento de células T CAR

Testes moleculares de algumas das pessoas que haviam recebido terapia com células T CAR mostraram que as células T CAR em seus corpos aumentaram em número no sangue após o tratamento com mosunetuzumab.

“Isso pode significar que o mosunetuzumab não apenas tem a capacidade de matar o câncer, mas também pode ajudar a reativar as células T CAR e aumentar o efeito do tratamento CAR anterior”,Schuster disse em um comunicado de imprensa.

A SRC foi relatada em 29 por cento dos participantes deste estudo, mas apenas 3 por cento necessitaram de tratamento com Actemra, que é usado para o tratamento de SRC grave ou com risco de vida.

“Ainda há uma grande necessidade de novos tratamentos em casos recidivados ou refratários, já que alguns pacientes falham no CAR T e outros estão doentes demais para esperar pela fabricação das células”, disse.disse Schuster.

Promessa de ‘Assassinos Naturais’

Como a Healthline relatou no ano passado, as terapias natural killer são outro tratamento para linfomas que estão recebendo muita atenção.

Dan S.Kaufman, MD, PhD, professor de medicina e diretor de terapia celular da Escola de Medicina da Universidade da Califórnia, San Diego, disse à Healthline que um estudo do MD Anderson Cancer Center, em Ohio, projetou células assassinas naturais derivadas do sangue do cordão umbilical “com um CAR anti-CD19 com resultados iniciais mostrando eficácia promissora contra linfomas de células B.”

Outro teste começará em breve na Fate Therapeutics, uma empresa com a qual Kaufman presta consultoria e colabora, usando células assassinas naturais derivadas de células-tronco pluripotentes induzidas por humanos (iPSCs).

Kaufman, que tem 20 anos de experiência clínica em hematologia e lidera um grupo de pesquisa que estuda o desenvolvimento de células sanguíneas e a produção de novas terapias baseadas em células para o câncer, diz que essas células derivadas de iPSC são projetadas “com um novo CAR anti-CD19 que é otimizado para função em células NK, bem como uma versão estabilizada de CD16 que leva a uma atividade antitumoral melhorada quando combinada com anticorpos anti-CD20.”

“Portanto, essas células [natural killer] derivadas de iPSC utilizarão vários mecanismos diferentes para tratar melhor o linfoma e estarão disponíveis como uma terapia 'de prateleira' que são fabricadas, armazenadas e prontas para tratar pacientes sem atrasos que ocorrem em tratamentos atuais baseados em células T CAR”, disse ele.

Apesar de todos os avanços, praticamente todos os cientistas entrevistados pela Healthline na ASH concordaram que os tratamentos de células T CAR de primeira geração permanecerão no mercado por vários motivos.

Mas em breve terão companhia.Quanto mais opções de tratamento, melhor, parecia ser o mantra da ASH.

Terapias combinadas

Além dos tratamentos com células T CAR e de prateleira, bem como terapias direcionadas, outra tendência no tratamento de linfoma vista na conferência ASH deste ano é a implantação de uma combinação de terapias de uma só vez.

Às vezes, duas, três e até quatro drogas diferentes para uma pessoa.

As terapias combinadas podem prolongar a sobrevida e talvez até fornecer uma cura, disseram vários especialistas à Healthline.Eles também podem reunir empresas farmacêuticas que já foram rivais.

A tendência em curso na pesquisa de linfoma é remover ou reduzir os agentes quimioterápicos padrão da linha de frente e usar imunoterapia ou terapias direcionadas, diz Danelle James, chefe de ciência clínica da Pharmacyclics, uma empresa da AbbVie.

Na Pharmacyclics, ela disse à Healthline, o número de opções que envolvem mais de um medicamento continua aumentando.

Por exemplo, o Venclexta é um dos tratamentos mais bem-sucedidos da Abbvie para uma lista crescente de linfomas e outros cânceres, muitas vezes em combinação com Imbruvica e outros medicamentos.

Um estudo com pessoas com leucemia linfocítica crônica (LLC) ou linfoma linfocítico pequeno (SLL) não tratados anteriormente mostrou que aqueles que receberam até 12 ciclos de Venclexta e Imbruvica, o regime de combinação dessas duas drogas orais, alcançaram altas taxas de resíduos mínimos indetectáveis doença.

“Esta é a nossa missão, afastar-se da quimioterapia”disse James.

Constantine Tam, MD, hematologista e líder do grupo de doenças dos programas de linfoma de baixo grau e leucemia linfocítica crônica no Peter MacCallum Cancer Center em Victoria, Austrália, disse na conferência que o regime oral de Imbruvica seguido de Imbruvica combinado e Venclexta apresentou um resultado promissor taxa de eliminação da doença em casos previamente não tratados.

Imbruvica é o primeiro inibidor de tirosina quinase de Bruton que é administrado por via oral.

Venclexta é o primeiro medicamento da classe que se liga e inibe seletivamente a proteína do linfoma-2 de células B (BCL-2).Também é um medicamento oral.

Avanços do genoma

A Kura Oncology, uma empresa farmacêutica focada em medicamentos de precisão para o câncer, ressuscitou um tratamento para o linfoma angioimunoblástico de células T (AITL), uma forma rara e muitas vezes agressiva de linfoma periférico de células T (PTCL).

O tratamento, tipifarnib, originalmente mostrou atividade anticancerígena durável em cânceres de sangue e tumores sólidos.

Mas a droga acabou sendo descartada porque os cientistas não conseguiram determinar o mecanismo molecular de ação que poderia explicar a atividade clínica promissora.

Mas, graças aos avanços no sequenciamento de próxima geração e informações emergentes sobre a genética do câncer e a biologia do tumor, o CEO da Kura, Troy Wilson, disse à Healthline que essa atividade agora é melhor compreendida e pode ser explicada.

Wilson diz que estava determinado a terminar o que outros cientistas começaram e trazer a droga de volta à vida.

Ele diz que estava convencido de que poderia resolver o quebra-cabeça do tipifarnib, descobrir por que o tratamento funcionou tão bem em alguns casos e não em outros, e dar outra chance a esse tratamento.

O desembaraço do genoma humano levou a todos os tipos de descobertas marcantes de medicamentos focados e de precisão.

E tipifarnib agora está mostrando resultados positivos em ensaios.

Na ASH, Wilson anunciou atualizações clínicas e regulatórias para tipifarnib no AITL, incluindo dados do ensaio clínico de fase II em andamento de Kura de tipifarnib em linfoma de células T periférico (PTCL) recidivante ou refratário.

Kura iniciará um estudo de fase II de braço único no próximo ano de seu tratamento no linfoma de células T angioimunoblástico.

“O tipifarnib continua a demonstrar atividade clinicamente significativa em PTCL avançado, incluindo pacientes com AITL para os quais há poucas opções de tratamento”, disse Thomas E.Witzig, MD, hematologista da Clínica Mayo em Minnesota e investigador principal do estudo, em um comunicado de imprensa.

“O alto nível de atividade clínica de tipifarnib, incluindo respostas completas, em pacientes de terceira e quarta linha, juntamente com o fato de que tipifarnib é um medicamento oral, significa que pode ser outra opção de tratamento para uma população de pacientes com alta necessidade não atendida”,disse Witzig.

“Com base em nosso crescente corpo de dados, acreditamos que os biomarcadores da via CXCL12 podem ter o potencial de desbloquear o valor terapêutico do tipifarnib em várias indicações hematológicas e de tumores sólidos, incluindo linfoma difuso de grandes células B, leucemia mielóide aguda, linfoma cutâneo de células T e câncer de pâncreas”,acrescentou Wilson.

“Continuaremos nossos esforços para identificar esses subconjuntos de pacientes e levar esse importante candidato a medicamento aos pacientes necessitados”, disse ele.

Tratamentos para linfoma de Epstein-Barr

Enquanto isso, Viracta, cuja abordagem aos linfomas causados ​​​​pelo vírus Epstein-Barr foi objeto de uma história da Healthline em junho, também compartilhou novos resultados positivos de testes na ASH.

Pierluigi Porcu, MD, médico do Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center da Thomas Jefferson University, na Pensilvânia, apresentou dados do ensaio clínico de fase 1b/2a da empresa da combinação administrada por via oral de nanatinostat (Nstat) em combinação com o antiviral valganciclovir para o tratamento de linfomas recidivantes/refratários associados a Epstein-Barr.

“Existe uma clara necessidade médica não atendida de opções de tratamento eficazes e bem toleradas para linfomas EBV-positivos, e a positividade do EBV é muitas vezes correlacionada com mau prognóstico. A taxa de resposta objetiva geral, a taxa de resposta completa e a taxa de benefício clínico observadas para pacientes com linfoma positivo para EBV recidivante/refratário fortemente pré-tratados neste estudo de Fase 1b com variação de dose são muito encorajadores”,Porcu disse em um comunicado de imprensa.

“Esses dados ressaltam o potencial do Nstat e do valganciclovir como uma nova abordagem terapêutica para o tratamento de linfomas positivos para EBV recidivantes/refratários”, acrescentou Ivor Royston, MD, presidente e CEO da Viracta, no comunicado de imprensa da empresa.

Royston disse que espera que a conscientização sobre esse tratamento leve a um aumento da triagem de linfomas recidivantes/refratários para a presença do vírus Epstein-Barr.

“Esperamos concluir a parte da Fase 2 do estudo da Fase 1b/2 no primeiro semestre de 2020, iniciar um estudo de registro no segundo semestre do ano e expandir nossa abordagem de tratamento para indicações de tumores sólidos positivos para EBV”, ele disse. disse.

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