Sitemap
Deel op Pinterest
CAR T-cel-immunotherapie was opnieuw een belangrijk onderwerp op de American Society of Hematology-conferentie, net als andere nieuwere behandelingen.Getty Images
  • Nieuwe potentiële behandelingen voor lymfoom werden besproken door kankerexperts op de jaarlijkse American Society of Hematology-conferentie.
  • Ze omvatten nieuwe therapieën die mogelijk kunnen worden gebruikt wanneer CAR T-celimmunotherapie niet effectief is.
  • Er waren ook ontwikkelingen aangekondigd in behandelingen die gebruik maken van ‘natural killer’-cellen en therapieën die gericht zijn op kankers die verband houden met het Epstein-Barr-virus.

In de herfst van 2005 was Kevin Rakszawski net begonnen aan zijn tweede jaar aan de Universiteit van Pennsylvania toen hij de diagnose stadium 4 Hodgkin-lymfoom kreeg.

Rakszawski, die bio-ingenieur studeerde en lid was van de schoolband, had op de middelbare school al besloten dat hij oncoloog wilde worden.

Na een behandeling te hebben ondergaan en kankervrij te zijn verklaard, hervatte hij zijn academische carrière.De diagnose bevestigde zijn besluit om kankerspecialist te worden, en het overtuigde hem om zich specifiek op lymfomen te concentreren.

Fast forward 14 jaar naar de jaarlijkse American Society of Hematology (ASH) conferentie die vorige week werd afgesloten in Orlando, Florida.

Daar was Rakszawski een van de meer dan 30.000 deskundigen op het gebied van bloedkanker en andere bloedziekten uit 25 landen die aanwezig waren.

Rakszawski, nu arts en assistent-professor geneeskunde in de afdeling hematologie/oncologie aan de Penn State Milton S.Hershey Medical Center, zegt dat het bijwonen van ASH hem eraan herinnert hoe ver het lymfoomonderzoek is gekomen sinds hij zijn diagnose kreeg.

"Mijn belangrijkste conclusie van de conferentie dit jaar op het gebied van lymfoom is dat we blijven streven naar genezing en langdurige remissies",Rakszawski vertelde Healthline. "Maar met lymfoompatiënten die langer leven, willen we ook de toxiciteit die gepaard gaat met therapie verminderen en de waarde van de behandeling maximaliseren."

CAR T-cel immunotherapie

Het populairste onderwerp bij ASH was opnieuw CAR T-cel-immunotherapie, waarbij de T-cellen van een persoon uit het lichaam worden verwijderd, in het laboratorium worden ontwikkeld zodat ze kankercellen kunnen vinden en vernietigen, en opnieuw in de patiënt worden geïnfuseerd.

CAR T-celtherapie is al enkele jaren het gesprek van de dag in de bloedkankerwereld.

Eerste generatie CAR T-celtherapieën, waarvan er twee 2 jaar geleden door de Food and Drug Administration (FDA) werden goedgekeurd, richten zich voornamelijk op CD19, een eiwit op het oppervlak van de meeste tumorcellen bij B-celkankers, zoals niet- Hodgkin-lymfoom.

Deze therapieën hebben langdurige remissies veroorzaakt in ongeveer een derde van de gevallen van B-cellymfomen die niet hebben gereageerd op eerdere therapie.

Kymriah, een CAR T-celproduct van Novartis, werkt in de echte wereld minstens zo goed als in wetenschappelijke studies, kondigden Novartis-functionarissen tijdens de conferentie aan.

Ze zeiden dat voor mensen met diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), het meest voorkomende type non-Hodgkin-lymfoom, de werkzaamheid van Kymriah overeenkwam met wat werd gezien in onderzoeken die werden uitgevoerd voordat het in 2017 door de FDA werd goedgekeurd.

Bij volwassenen met recidiverende/refractaire DLBCL bereikte Kymriah een algehele respons van 58 procent, waarvan 40 procent een volledige respons had.

Novartis kondigde aan dat bijwerkingen van CAR T-celtherapie, waaronder cytokine release syndrome (CRS) en neurotoxiciteit, minder vaak werden waargenomen.

Het percentage ernstige CRS en neurotoxiciteit was respectievelijk ongeveer 4 procent en 5 procent.

Yescarta's positieve resultaten

Yescarta, het andere CAR T-celproduct van Gilead Kite, produceert volgens bedrijfsfunctionarissen ook positieve reacties bij mensen met recidiverend of refractair grootcellig B-cellymfoom.

Met een minimale follow-up van 3 jaar na een enkelvoudige infusie van Yescarta, was ongeveer de helft van de mensen met refractair grootcellig B-cellymfoom in het onderzoek in leven, en de mediane totale overleving was ongeveer 25 maanden.

Christi Shaw, de CEO van Kite, zei in een persbericht dat het bedrijf "ons doel bereikt van potentieel levensreddende therapie voor veel patiënten die eerder te maken hadden met beperkte behandelingsopties en een slechte prognose voorafgaand aan de introductie van CAR T-therapie. ”

Max S.Topp, MD, onderzoeker van Yescarta-onderzoek en professor en hoofd hematologie aan het Universitair Ziekenhuis van Würzburg in Duitsland, merkte in het persbericht op dat eerdere steroïde-interventie tijdens de behandeling het potentieel heeft om "het aantal ernstige CRS en neurologische gebeurtenissen tijdens het verschijnen om een ​​vergelijkbaar indrukwekkende werkzaamheid te behouden.”

Andere nieuwe behandelingsopties

Ondanks het aanhoudende succes van CAR T-celtherapie, was een groot deel van het gesprek op ASH gericht op een nog nieuwere generatie behandelingen die mogelijk nog beter werken dan CAR T-celtherapie en met minder toxiciteit.

Slechts ongeveer tweederde van de mensen die deelnamen aan klinische onderzoeken naar CAR T-celtherapie zal de behandeling krijgen.Vaak ontwikkelt de ziekte zich gedurende de tijd die nodig is om de cellen in het laboratorium te produceren.

Verschillende studieresultaten die op ASH zijn aangekondigd, zijn behandelingen die niet voor elke persoon op maat gemaakt hoeven te worden.

"We zien al de mogelijke migratie van de eerste generatie CAR-T-behandelingen naar de nieuwere zogenaamde 'off-the-shelf' CAR-T- en NK-behandelingen [natural killer], en de opkomst van bi-specifieke antilichamen, "Zei Robert Alan Brodsky, MD, de ASH-secretaris en professor in de geneeskunde en directeur van de afdeling hematologie aan de Johns Hopkins School of Medicine, in een persbericht van de conferentie.

De experimentele kant-en-klare behandeling die bij ASH de meeste aandacht kreeg, was mosunetuzumab, een bispecifiek antilichaam van Roche dat is ontworpen om te binden aan twee specifieke receptoren op tumorcellen.

Net zoals CAR-T-celtherapieën bij lymfoom zich richten op een receptor genaamd CD19, bindt mosunetuzumab zich aan CD20 op B-cellen en kwaadaardige B-cellen, en CD3 op T-cellen.

Een multicenter onderzoek bij mensen bij wie het B-cel non-Hodgkin-lymfoom een ​​recidief had of refractair was, inclusief degenen die CAR T-celtherapie hadden ondergaan, vond dat bijna de helft van de mensen met langzaam groeiende lymfomen een volledige respons op de behandeling had.

Stefan J.Schuster, MD, directeur van het lymfoomprogramma in het Abramson Cancer Center in Penn en hoofdonderzoeker van de proef, zei op de conferentie dat van de mensen in de studie bij wie het lymfoom vorderde na CAR T-celtherapie, 22 procent in volledige remissie ging toen behandeld met het medicijn.

Meer dan 270 mensen in zeven landen in Noord-Amerika, Europa, Azië en Australië hebben de experimentele therapie gekregen.

Ze hadden allemaal B-cellymfomen die waren teruggekeerd of niet hadden gereageerd op eerdere therapieën.

Van die groep waren 193 mensen evalueerbaar.Dit omvatte 124 gevallen (65 procent) van agressieve lymfomen en 67 gevallen (35 procent) van langzaam groeiende kankers.

Het totale cohort omvatte mensen bij wie de ziekte was gevorderd na stamceltransplantatie, evenals degenen bij wie de ziekte niet reageerde op of terugkwam na CAR T-celtherapie.

Van de groep met agressieve lymfomen zagen 46 deelnemers (37 procent) de hoeveelheid kanker in hun lichaam afnemen, terwijl 24 deelnemers (19 procent) volledige remissie bereikten.

Onder mensen met langzamer groeiende lymfomen zagen 42 deelnemers (63 procent) een afname van kanker en 29 deelnemers (43 procent) bereikten volledige remissie.

Voor de deelnemers die hun ziekte volledig zagen verdwijnen, lijken de remissies langdurig te zijn.

Bij een mediane follow-up van 6 maanden waren 24 van de 29 deelnemers (83 procent) met langzaam groeiend lymfoom en 17 van de 24 deelnemers (71 procent) met agressief lymfoom nog steeds ziektevrij.

Bij vier mensen bij wie de ziekte terugkwam na remissie, zagen drie een reactie toen ze opnieuw met de behandeling begonnen.

Dit omvat één persoon die terugging in een remissie die nu 13 maanden aan de gang is.

Antilichaam verbetert de behandeling van CAR T-cellen

Uit moleculair onderzoek van een deel van de mensen die eerder CAR T-celtherapie hadden gekregen, bleek dat de CAR T-cellen in hun lichaam in aantal toenamen in hun bloed na behandeling met mosunetuzumab.

"Dit zou kunnen betekenen dat mosunetuzumab niet alleen het vermogen heeft om kanker te doden, maar ook dat het kan helpen om CAR T-cellen opnieuw te activeren en het effect van de eerdere CAR-behandeling te versterken,"Schuster zei in een persbericht.

CRS werd gemeld bij 29 procent van de deelnemers aan deze studie, maar slechts 3 procent vereiste behandeling met Actemra, dat wordt gebruikt voor de behandeling van ernstige of levensbedreigende CRS.

"Er is nog steeds een grote behoefte aan nieuwe behandelingen bij recidiverende of refractaire gevallen, aangezien sommige patiënten niet slagen voor CAR T en anderen te ziek zijn om te wachten op celproductie,"aldus Schuster.

'Natuurmoordenaars' veelbelovend

Zoals Healthline vorig jaar meldde, zijn natural killer-therapieën een andere behandeling voor lymfomen die veel aandacht krijgen.

Dan S.Kaufman, MD, PhD, hoogleraar geneeskunde en directeur celtherapie aan de Universiteit van Californië, San Diego School of Medicine, vertelde Healthline dat een proef van het MD Anderson Cancer Center in Ohio uit navelstrengbloed afgeleide natuurlijke killercellen heeft ontwikkeld "met een anti-CD19 CAR met vroege resultaten die veelbelovende werkzaamheid tegen B-cellymfomen laten zien.”

Binnenkort start een andere proef bij Fate Therapeutics, een bedrijf waarmee Kaufman overlegt en samenwerkt, waarbij gebruik wordt gemaakt van natuurlijke killercellen die zijn afgeleid van door mensen geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's).

Kaufman, die 20 jaar klinische ervaring heeft in hematologie en een onderzoeksgroep leidt die de ontwikkeling van bloedcellen en de productie van nieuwe celgebaseerde therapieën voor kanker bestudeert, zegt dat deze iPSC-afgeleide cellen zijn ontwikkeld "met zowel een nieuwe anti-CD19 CAR die is geoptimaliseerd voor functie in NK-cellen, evenals een gestabiliseerde versie van CD16 die leidt tot verbeterde antitumoractiviteit in combinatie met anti-CD20-antilichamen."

"Daarom zullen deze iPSC-afgeleide [natural killer]-cellen meerdere verschillende mechanismen gebruiken om lymfoom beter te behandelen en beschikbaar zijn als een 'kant-en-klare' therapie die wordt vervaardigd, opgeslagen en klaar om patiënten te behandelen zonder vertragingen die optreden in huidige CAR T-cel-gebaseerde behandelingen,” zei hij.

Ondanks alle vooruitgang was vrijwel elke wetenschapper die door Healthline bij ASH werd geïnterviewd het erover eens dat de eerste generatie CAR T-celbehandelingen om meerdere redenen op de markt zullen blijven.

Maar ze zullen spoedig gezelschap hebben.Hoe meer behandelmogelijkheden, hoe beter, leek het mantra bij ASH.

Combinatietherapieën

Naast CAR T-cel- en standaardbehandelingen en gerichte therapieën, is een andere trend in de behandeling van lymfoom die op de ASH-conferentie van dit jaar te zien is, de toepassing van een combinatie van therapieën tegelijk.

Soms twee, drie en zelfs vier verschillende medicijnen voor één persoon.

Combinatietherapieën kunnen de overleving verlengen en misschien zelfs een remedie bieden, vertelden verschillende experts aan Healthline.Ze kunnen ook farmaceutische bedrijven samenbrengen die ooit rivalen waren.

Volgens Danelle James, hoofd klinische wetenschap bij Pharmacyclics, een bedrijf van AbbVie, is de aanhoudende trend in lymfoomonderzoek gericht op het verwijderen of verminderen van standaardchemotherapie-middelen uit de frontlinie en het gebruik van immunotherapie of gerichte therapieën.

Bij Pharmacyclics, vertelde ze aan Healthline, blijft het aantal opties waarbij meer dan één medicijn betrokken is, toenemen.

Venclexta is bijvoorbeeld een van Abbvie's meest succesvolle behandelingen voor een groeiende lijst van lymfomen en andere vormen van kanker, vaak in combinatie met Imbruvica en andere medicijnen.

Een onderzoek bij mensen met niet eerder behandelde chronische lymfatische leukemie (CLL) of klein lymfocytisch lymfoom (SLL) toonde aan dat degenen die tot 12 cycli Venclexta en Imbruvica kregen, het combinatieregime van deze twee orale geneesmiddelen, hoge percentages van niet-detecteerbaar minimaal restant bereikten. ziekte.

"Dit is onze missie, om af te stappen van chemotherapie,"zei Jacobus.

Constantine Tam, MD, een hematoloog en ziektegroepleider van de programma's voor laaggradig lymfoom en chronische lymfatische leukemie in het Peter MacCallum Cancer Center in Victoria, Australië, zei op de conferentie dat het orale regime van Imbruvica gevolgd door gecombineerde Imbruvica en Venclexta een veelbelovende snelheid van ziekteklaring in eerder onbehandelde gevallen.

Imbruvica is een primeur in de klasse van Bruton's tyrosinekinaseremmer die oraal wordt toegediend.

Venclexta is een eersteklas geneesmiddel dat selectief het B-cellymfoom-2 (BCL-2) eiwit bindt en remt.Het is ook een oraal medicijn.

Genoom vooruitgang

Kura Oncology, een farmaceutisch bedrijf dat zich richt op precisiegeneesmiddelen voor kanker, heeft een behandeling nieuw leven ingeblazen voor angio-immunoblastisch T-cellymfoom (AITL), een zeldzame, vaak agressieve vorm van perifeer T-cellymfoom (PTCL).

De behandeling, tipifarnib, vertoonde oorspronkelijk duurzame antikankeractiviteit bij zowel bloedkankers als solide tumoren.

Maar het medicijn werd uiteindelijk geschrapt omdat wetenschappers het moleculaire werkingsmechanisme dat de veelbelovende klinische activiteit zou kunnen verklaren, niet konden bepalen.

Maar dankzij de vooruitgang in sequencing van de volgende generatie en opkomende informatie over kankergenetica en tumorbiologie, vertelde Troy Wilson, CEO van Kura, aan Healthline dat deze activiteit nu beter wordt begrepen en kan worden verklaard.

Wilson zegt dat hij vastbesloten was om af te maken wat andere wetenschappers begonnen en het medicijn weer tot leven te brengen.

Hij zegt dat hij ervan overtuigd was dat hij de tipifarnib-puzzel kon oplossen, ontdekken waarom de behandeling in sommige gevallen zo goed werkte en andere niet, en deze behandeling nog een kans geven.

De ontwarring van het menselijk genoom heeft geleid tot allerlei baanbrekende ontdekkingen van gerichte, precisiegeneesmiddelen.

En tipifarnib laat nu positieve resultaten zien in onderzoeken.

Op ASH kondigde Wilson klinische en regelgevende updates voor tipifarnib in AITL aan, inclusief gegevens van Kura's lopende fase II klinische studie van tipifarnib bij recidiverend of refractair perifeer T-cellymfoom (PTCL).

Kura zal volgend jaar een eenarmige fase II-studie starten voor de behandeling van angio-immunoblastisch T-cellymfoom.

"Tipifarnib blijft klinisch betekenisvolle activiteit vertonen bij gevorderde PTCL, inclusief patiënten met AITL voor wie er weinig behandelingsopties zijn", zegt Thomas E.Witzig, MD, een hematoloog bij de Mayo Clinic in Minnesota en hoofdonderzoeker in de proef, in een persbericht.

"Het hoge niveau van klinische activiteit van tipifarnib, inclusief volledige respons, bij derde- en vierdelijnspatiënten, in combinatie met het feit dat tipifarnib een orale medicatie is, betekent dat het een andere behandelingsoptie zou kunnen zijn voor een patiëntenpopulatie met een hoge onvervulde behoefte,"zei Witzig.

"Op basis van onze groeiende hoeveelheid gegevens, geloven we dat biomarkers van de CXCL12-route de potentie hebben om de therapeutische waarde van tipifarnib te ontsluiten voor meerdere hematologische en solide tumorindicaties, waaronder diffuus grootcellig B-cellymfoom, acute myeloïde leukemie, cutaan T-cellymfoom en alvleesklierkanker”,voegde Wilson toe.

"We zullen onze inspanningen voortzetten om deze subgroepen van patiënten te identificeren en dit belangrijke kandidaat-geneesmiddel naar patiënten in nood te brengen", zei hij.

Behandelingen voor Epstein-Barr-lymfoom

Ondertussen deelde Viracta, wiens aanpak van lymfomen die worden veroorzaakt door het Epstein-Barr-virus het onderwerp was van een Healthline-verhaal in juni, ook positieve nieuwe onderzoeksresultaten bij ASH.

Pierluigi Porcu, MD, een arts aan het Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center aan de Thomas Jefferson University in Pennsylvania, presenteerde gegevens van de fase 1b/2a klinische studie van het bedrijf van de oraal toegediende combinatie van nanatinostat (Nstat) in combinatie met het antivirale valganciclovir voor de behandeling van Epstein-Barr-geassocieerde recidiverende/refractaire lymfomen.

"Er is een duidelijke onvervulde medische behoefte aan effectieve en goed verdragen behandelingsopties voor EBV-positieve lymfomen, en EBV-positiviteit is heel vaak gecorreleerd met een slechte prognose. Het algemene objectieve responspercentage, het volledige responspercentage en het klinische voordeelpercentage dat werd waargenomen voor zwaar voorbehandelde patiënten met recidiverend/refractair EBV-positief lymfoom in deze fase 1b-studie met dosisbereik, zijn zeer bemoedigend,”aldus Porcu in een persbericht.

"Deze gegevens onderstrepen het potentieel voor Nstat en valganciclovir als een nieuwe therapeutische benadering voor de behandeling van recidiverende/refractaire EBV-positieve lymfomen", voegde Ivor Royston, MD, president en CEO van Viracta, toe in het persbericht van het bedrijf.

Royston zei te hopen dat het bewustzijn van deze behandeling zal leiden tot een verhoogde screening van recidiverende/refractaire lymfomen op de aanwezigheid van het Epstein-Barr-virus.

"We verwachten het fase 2-gedeelte van de fase 1b/2-studie in de eerste helft van 2020 af te ronden, een registratiestudie in de tweede helft van het jaar te starten en onze behandelaanpak uit te breiden naar EBV-positieve solide tumorindicaties", zegt hij. zei.

Tutte le categorie: Blog