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  • アルツハイマー病やその他の神経変性疾患は、異常なタウタンパク質凝集を引き起こします。
  • 最近まで、研究者はアルツハイマー病の診断と治療のためにリン酸化型のタウに主に焦点を合わせてきました。
  • 新しい研究は、タウタンパク質の特定の大部分が見落とされていた短いまたは切り捨てられたフラグメントも、アルツハイマー病におけるタウ凝集体の形成に重要な役割を果たす可能性があることを示唆しています。
  • これらの結果は、これらの短縮型タウタンパク質がアルツハイマー病の診断と治療に重要な役割を果たす可能性があることを示唆しています。

従来の見方によれば、リン酸化タウは、アルツハイマー病(AD)におけるタウ凝集体の形成に関与する主要な要因です。ジャーナルに掲載された新しい研究神経病理学および応用神経生物学あまり研究されていない2つの短縮型タウタンパク質が、リン酸化タウとは無関係に、ADにおけるタウ凝集体の形成に寄与する可能性があることを示唆しています。

ADの発症におけるこれらの短縮型タウタンパク質の潜在的な役割は、この神経変性疾患を診断および治療するためにこれらのタンパク質を標的とする必要性を強調しています。

アルツハイマー病とタウオパチー

アルツハイマー病は、脳細胞でタウタンパク質の凝集体が形成されることを特徴としています。神経原線維変化。アミロイドβタンパク質の沈着物はAD脳にも見られますが、一部の科学者はタウタンパク質凝集体主にADの開発に責任があります。

ADに加えて、異常なタウ凝集体が他の神経変性疾患で観察され、まとめて呼ばれますタウオパチー。タウタンパク質には、3リピート(3R)と4リピート(4R)のタウアイソフォームまたはバリアントの2つの主要なタイプがあります。タウ凝集体の主要なアイソフォームに基づいて、これらの神経変性疾患は、3Rタウオパチーまたは4Rタウオパチーのいずれかに分類できます。

たとえば、ピック病(PiD)は3Rタウオパチーですが、大脳皮質基底核変性症(CBD)、進行性核上性麻痺(PSP)、および依存銀顆粒性認知症(AGD)は4Rタウオパチーの例です。3Rと4Rの両方のタウアイソフォームがADの神経原線維変化に存在します。

切り捨てられたタウ

タウタンパク質は細胞内で合成された後、その機能に影響を与える化学修飾を受けます。このタンパク質の修飾型であるリン酸化タウは、アルツハイマー病やその他のタウオパチーにおけるタウ凝集体の形成に主要な役割を果たすと考えられています。

しかし、最近の研究提案タウオパチーには、タウタンパク質のより短いまたは短縮型も含まれる可能性があります。カスパーゼと呼ばれる酵素のクラスは、完全長のタウタンパク質をさまざまなサイズの切り詰められた断片に切断または切断し、タウ凝集体を形成する可能性があります。

たとえば、活性化型の酵素カスパーゼ-6は、D421(タンパク質配列の421番目のアミノ酸)と呼ばれる部位でタウタンパク質を切断し、凝集体を形成することが知られているフラグメントを作成します。

脳細胞における活性化カスパーゼ-6のレベルの増加はADの進行に関連していますが、他のタウオパチーでも同様の増加が起こるかどうかは不明です。

さらに、研究は、カスパーゼ-6がD402およびD13でタウタンパク質を切断することを示唆しています。これらの断片がADのタウ骨材に存在し、病気の進行に寄与する可能性があることを示唆するいくつかの証拠があります。

本研究では、著者らはさらに、ADおよび他のタウオパチーにおけるD402およびD13タウフラグメントの役割を評価しました。

タウオパチー間の比較

さまざまなタウオパチーにおけるこれらの短縮型タウフラグメントの存在を調べるために、研究者らは、AD、PiD、および4Rタウオパチー(CBD、PSP、およびAGD)の個人からの死後の脳サンプルを使用しました。

研究者らは、免疫蛍光染色と呼ばれる手法を使用して、脳細胞におけるカスパーゼ-6、リン酸化タウ、およびD402およびD13トランケートタウフラグメントの発現を顕微鏡で検出および視覚化しました。彼らは、活性化されたカスパーゼ-6とトランケートされたタウフラグメントを発現する脳細胞の数が、PSPやCBDなどの4RタウオパチーよりもADとPiDでかなり多いことを発見しました。

特に、これらの切り捨てられたタウフラグメントは脳脊髄液で検出することができます。したがって、これらの短縮型タウタンパク質は、ADおよびPiD診断のバイオマーカーとして機能し、ADおよびピック病の患者と4Rタウオパチーの患者を区別するのに役立ちます。

リン酸化タウのレベルはADと他のタウオパチーの間で異なっていましたが、切り捨てられたタウレベルの違いの大きさはより深刻でした。言い換えれば、本研究は、切断されたタウフラグメントがリン酸化タウよりも感度の高いバイオマーカーとして役立つ可能性があることを示唆している。

Medical News Todayは、研究の共著者であるDr.カリフォルニア大学サンフランシスコ校(UCSF)の医薬品化学の教授であるMichelleArkin氏。

「これは、リン酸化がすべてのタウオパチーに関連しているのに対し、私たちが検出した短縮型タウフラグメントはPiDとADでのみ観察されたことを定量的に実証した最初の研究です」とDr.アーキン。 「したがって、切り捨ては、他のタウオパチーと比較して、ADおよびPiDの新しい診断を提供する可能性があります。」

リン酸化タウとの関係

研究者らは、脳細胞の約半分が、AD患者とPiD患者の脳で短縮型タウフラグメントとリン酸化タウの両方を発現していることを発見しました。残りの細胞は、短縮型タウフラグメントに対して陽性でしたが、リン酸化タウに対しては陽性ではありませんでした。

リン酸化タウがADの凝集体の形成に主要な役割を果たすという見解とは反対に、これらの結果は、短縮型タウフラグメントが独立してADおよびPiDの発生に寄与する可能性があることを示唆しています。したがって、カスパーゼ-6阻害剤など、これらのタウフラグメントの合成を防ぐことができる薬は、これらの神経変性疾患の治療に必要である可能性があります。

研究の共著者である博士。UCSFの神経病理学者であるLeaGrinbergは、MNTに研究結果の次の説明を提供しました。

「[私たちの結果は]ADのタウ病理の代用としてリン酸化タウを測定すると、話のほぼ半分が欠落していることを示唆しています。 AD(進行および臨床試験の結果)を監視するためだけにリン酸化タウを使用するinvivo測定は多く欠けています。さらに、どのクラスのニューロンが最も脆弱であるかを十分に検出していないため、それらを保護するための適切な戦略を作成することはできません。重要なことに、カスパーゼ-6阻害剤が利用可能であり、実験的研究により、カスパーゼ6の活性化を阻害するとタウの病状が減少することが示されています。したがって、カスパーゼ-6阻害剤はADの効果的な治療法になる可能性があります。」

–博士グリンバーグ

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