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La inmunoterapia de células T con CAR fue una vez más un tema importante en la conferencia de la Sociedad Estadounidense de Hematología, al igual que otros tratamientos más nuevos.imágenes falsas
  • Expertos en cáncer discutieron nuevos tratamientos potenciales para el linfoma en la conferencia anual de la Sociedad Estadounidense de Hematología.
  • Incluyeron nuevas terapias que posiblemente se pueden usar cuando la inmunoterapia de células T con CAR no es efectiva.
  • También se anunciaron avances en tratamientos que utilizan células "asesinas naturales" y terapias que se dirigen a los cánceres asociados con el virus de Epstein-Barr.

En el otoño de 2005, Kevin Rakszawski acababa de comenzar su segundo año en la Universidad de Pensilvania cuando recibió un diagnóstico de linfoma de Hodgkin en etapa 4.

Rakszawski, que estudiaba bioingeniería y era miembro de la banda de la escuela, ya había decidido en la escuela secundaria que quería ser oncólogo.

Luego de someterse a un tratamiento y ser declarado libre de cáncer, retomó su carrera académica.El diagnóstico consolidó su determinación de ser un especialista en cáncer y lo convenció de enfocarse específicamente en los linfomas.

Avance rápido 14 años hasta la conferencia anual de la Sociedad Estadounidense de Hematología (ASH) que concluyó la semana pasada en Orlando, Florida.

Ahí es donde Rakszawski fue uno de los más de 30 000 expertos en cáncer de la sangre y otras enfermedades de la sangre de 25 países que asistieron.

Rakszawski, ahora médico y profesor asistente de medicina en la división de hematología/oncología de Penn State Milton S.Hershey Medical Center, dice que asistir a ASH le recuerda cuán lejos ha llegado la investigación del linfoma desde que recibió su diagnóstico.

“Mi conclusión principal de la conferencia de este año en el campo del linfoma es que seguimos buscando curas y remisiones a largo plazo”,Rakszawski le dijo a Healthline. “Pero dado que los pacientes con linfoma viven más tiempo, también buscamos reducir las toxicidades asociadas con la terapia y maximizar el valor del tratamiento”.

Inmunoterapia de células T con CAR

El tema más candente en ASH, una vez más, fue la inmunoterapia de células T con CAR, en la que las células T de una persona se extraen del cuerpo, se modifican en el laboratorio para que puedan encontrar y destruir las células cancerosas y se reinfunden en el paciente.

La terapia de células T con CAR ha sido la comidilla del mundo del cáncer de la sangre durante varios años.

Las terapias de células T con CAR de primera generación, dos de las cuales fueron aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) hace 2 años, se dirigen principalmente a CD19, una proteína en la superficie de la mayoría de las células tumorales en los cánceres de células B, como los no Linfoma de Hodgkin.

Estas terapias han producido remisiones a largo plazo en aproximadamente un tercio de los casos de linfomas de células B que no respondieron a la terapia anterior.

Kymriah, un producto de células T con CAR de Novartis, funciona al menos tan bien en el mundo real como en estudios científicos, anunciaron funcionarios de Novartis durante la conferencia.

Dijeron que para las personas con linfoma difuso de células B grandes (DLBCL, por sus siglas en inglés), el tipo más común de linfoma no Hodgkin, la eficacia de Kymriah coincidió con lo que se observó en los estudios realizados antes de que la FDA lo aprobara en 2017.

En adultos con DLBCL recidivante/refractario, Kymriah logró una tasa de respuesta general del 58 %, incluido el 40 % con una respuesta completa.

Novartis anunció que los efectos secundarios de la terapia de células T con CAR, incluido el síndrome de liberación de citoquinas (CRS) y la neurotoxicidad, se observaron a una tasa más baja.

La tasa de CRS grave y neurotoxicidad fue de alrededor del 4 y el 5 por ciento, respectivamente.

Resultados positivos de Yescarta

Yescarta, el otro producto de células T con CAR de Gilead Kite, también produce respuestas positivas en personas con linfoma de células B grandes en recaída o refractario, según funcionarios de la compañía.

Con un seguimiento mínimo de 3 años después de una sola infusión de Yescarta, aproximadamente la mitad de las personas con linfoma de células B grandes refractario en el ensayo estaban vivas y la mediana de supervivencia general fue de aproximadamente 25 meses.

Christi Shaw, directora ejecutiva de Kite, dijo en un comunicado de prensa que la compañía está “cumpliendo con nuestro objetivo de una terapia que podría salvarles la vida a muchos pacientes que anteriormente enfrentaban opciones de tratamiento limitadas y un mal pronóstico antes de la introducción de la terapia CAR T. ”

max sTopp, MD, investigador del ensayo de Yescarta y profesor y jefe de hematología en el Hospital Universitario de Wuerzburg en Alemania, señaló en el comunicado de prensa que la intervención temprana de esteroides durante el tratamiento tiene el potencial de "reducir la tasa de CRS severo y eventos neurológicos mientras aparecen para mantener una eficacia comparablemente impresionante”.

Otras nuevas opciones de tratamiento

A pesar del éxito continuo de la terapia de células T con CAR, gran parte de la charla en ASH se centró en una generación aún más nueva de tratamientos que pueden funcionar incluso mejor que la terapia de células T con CAR y con menos toxicidad.

Solo alrededor de dos tercios de las personas inscritas en los ensayos clínicos de la terapia de células T con CAR recibirán el tratamiento.A menudo, la enfermedad progresará durante el tiempo que lleva producir las células en el laboratorio.

Varios resultados de estudios anunciados en ASH son tratamientos que no tienen que ser personalizados para cada persona.

“Ya estamos viendo la posible migración de los tratamientos CAR-T de primera generación a los nuevos tratamientos CAR-T y NK [asesinos naturales] 'listos para usar', y la aparición de anticuerpos biespecíficos, ”, dijo Robert Alan Brodsky, MD, secretario de ASH y profesor de medicina y director de la división de hematología de la Escuela de Medicina Johns Hopkins, en un comunicado de prensa de la conferencia.

El tratamiento experimental listo para usar que recibió la mayor atención en ASH fue mosunetuzumab, un anticuerpo biespecífico de Roche que está diseñado para unirse a dos receptores específicos en las células tumorales.

Así como las terapias de células T con CAR en el linfoma se dirigen a un receptor llamado CD19, el mosunetuzumab se une a CD20 en las células B y las células B malignas, y a CD3 en las células T.

Un ensayo multicéntrico de personas cuyo linfoma no Hodgkin de células B había recaído o es refractario, incluidas aquellas que habían recibido terapia de células T con CAR, encontró que casi la mitad de las personas con linfomas de crecimiento lento tenían respuestas completas al tratamiento.

esteban jSchuster, MD, director del Programa de Linfoma en el Centro de Cáncer Abramson en Penn e investigador principal del ensayo, dijo en la conferencia que entre las personas en el estudio cuyo linfoma progresó después de la terapia de células T con CAR, el 22 por ciento entró en remisión completa cuando tratados con el fármaco.

Más de 270 personas en siete países de América del Norte, Europa, Asia y Australia han recibido la terapia experimental.

Todos ellos tenían linfomas de células B que habían recaído o no habían respondido a terapias anteriores.

De ese grupo, 193 personas fueron evaluables.Esto incluyó 124 casos (65 por ciento) de linfomas agresivos y 67 casos (35 por ciento) de cánceres de crecimiento lento.

La cohorte general incluyó a personas cuya enfermedad había progresado después del trasplante de células madre, así como a aquellas cuya enfermedad no respondió o recayó después de la terapia con células T con CAR.

Entre el grupo con linfomas agresivos, 46 participantes (37 por ciento) vieron disminuir la cantidad de cáncer en su cuerpo, mientras que 24 participantes (19 por ciento) lograron una remisión completa.

Entre las personas con linfomas de crecimiento más lento, 42 participantes (63 por ciento) vieron una disminución en el cáncer y 29 participantes (43 por ciento) lograron una remisión completa.

Para los participantes que vieron desaparecer su enfermedad por completo, las remisiones parecen ser duraderas.

En una mediana de seguimiento de 6 meses, 24 de los 29 participantes (83 por ciento) con linfoma de crecimiento lento y 17 de los 24 participantes (71 por ciento) con linfoma agresivo todavía estaban libres de enfermedad.

En cuatro personas cuya enfermedad volvió después de la remisión, tres vieron una respuesta cuando comenzaron de nuevo el tratamiento.

Esto incluye a una persona que volvió a una remisión que ahora ha estado en curso durante 13 meses.

El anticuerpo mejora el tratamiento de células T con CAR

Las pruebas moleculares de algunas de las personas que habían recibido previamente terapia con células CAR T mostraron que las células CAR T en sus cuerpos aumentaron en número en la sangre después del tratamiento con mosunetuzumab.

“Esto podría significar que el mosunetuzumab no solo tiene la capacidad de matar el cáncer, sino que también puede ayudar a reactivar las células CAR T y potenciar el efecto del tratamiento previo con CAR”.Schuster dijo en un comunicado de prensa.

Se informó CRS en el 29 por ciento de los participantes en este estudio, pero solo el 3 por ciento requirió tratamiento con Actemra, que se usa para el tratamiento de CRS grave o potencialmente mortal.

“Todavía hay una gran necesidad de nuevos tratamientos en casos de recaída o refractarios, ya que algunos pacientes fallan en el CAR T y otros están demasiado enfermos para esperar la fabricación de células”.dijo Schuster.

Promesa de espectáculo de 'asesinos naturales'

Como informó Healthline el año pasado, las terapias con asesinos naturales son otro tratamiento para los linfomas que está recibiendo mucha atención.

dan sKaufman, MD, PhD, profesor de medicina y director de terapia celular en la Facultad de medicina de la Universidad de California en San Diego, le dijo a Healthline que un ensayo del MD Anderson Cancer Center en Ohio ha diseñado células asesinas naturales derivadas de la sangre del cordón "con un CAR anti-CD19 con resultados preliminares que muestran una eficacia prometedora contra los linfomas de células B”.

Pronto comenzará otro ensayo de Fate Therapeutics, una compañía con la que Kaufman consulta y colabora, utilizando células asesinas naturales derivadas de células madre pluripotentes inducidas por humanos (iPSC).

Kaufman, que tiene 20 años de experiencia clínica en hematología y dirige un grupo de investigación que estudia el desarrollo de células sanguíneas y la producción de nuevas terapias basadas en células para el cáncer, dice que estas células derivadas de iPSC están diseñadas "con un novedoso CAR anti-CD19 que es optimizado para funcionar en las células NK, así como una versión estabilizada de CD16 que mejora la actividad antitumoral cuando se combina con anticuerpos anti-CD20”.

"Por lo tanto, estas células [asesinas naturales] derivadas de iPSC utilizarán múltiples mecanismos diferentes para tratar mejor el linfoma y estarán disponibles como una terapia 'lista para usar' que se fabrica, almacena y está lista para tratar a los pacientes sin los retrasos que ocurren en tratamientos actuales basados ​​en células T con CAR”, dijo.

A pesar de todos los avances, prácticamente todos los científicos entrevistados por Healthline en ASH acordaron que los tratamientos de células T con CAR de primera generación permanecerán en el mercado por múltiples razones.

Pero pronto tendrán compañía.Cuantas más opciones de tratamiento, mejor, parecía ser el mantra en ASH.

Terapias combinadas

Además de los tratamientos estándar y de células T con CAR, así como las terapias dirigidas, otra tendencia en el tratamiento del linfoma vista en la conferencia ASH de este año es el despliegue de una combinación de terapias a la vez.

A veces, dos, tres e incluso cuatro medicamentos diferentes para una persona.

Las terapias combinadas pueden extender la supervivencia y tal vez incluso proporcionar una cura, dijeron varios expertos a Healthline.También pueden reunir a compañías farmacéuticas que alguna vez fueron rivales.

La tendencia actual en la investigación del linfoma es eliminar o reducir los agentes quimioterapéuticos estándar del entorno de primera línea y usar inmunoterapia o terapias dirigidas, dice Danelle James, directora de ciencia clínica de Pharmacyclics, una compañía de AbbVie.

En Pharmaciclics, le dijo a Healthline, la cantidad de opciones que involucran más de un medicamento continúa aumentando.

Por ejemplo, Venclexta es uno de los tratamientos más exitosos de Abbvie para una lista creciente de linfomas y otros tipos de cáncer, a menudo en combinación con Imbruvica y otros medicamentos.

Un ensayo de personas con leucemia linfocítica crónica (LLC) o linfoma linfocítico pequeño (SLL) sin tratamiento previo mostró que quienes recibieron hasta 12 ciclos de Venclexta e Imbruvica, el régimen combinado de estos dos medicamentos orales, lograron altas tasas de linfocitos residuales mínimos indetectables. enfermedad.

“Esta es nuestra misión, alejarnos de la quimioterapia”,dijo James.

Constantine Tam, MD, hematólogo y líder del grupo de enfermedades de los programas de linfoma de bajo grado y leucemia linfocítica crónica en el Peter MacCallum Cancer Center en Victoria, Australia, dijo en la conferencia que el régimen oral de Imbruvica seguido de la combinación de Imbruvica y Venclexta brindó un prometedor Tasa de eliminación de la enfermedad en casos no tratados previamente.

Imbruvica es el primer inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton de su clase que se administra por vía oral.

Venclexta es un medicamento de primera clase que se une e inhibe selectivamente la proteína del linfoma-2 de células B (BCL-2).También es un medicamento oral.

Avances del genoma

Kura Oncology, una compañía farmacéutica centrada en medicamentos de precisión para el cáncer, ha resucitado un tratamiento para el linfoma de células T angioinmunoblástico (AITL), una forma rara, a menudo agresiva, de linfoma de células T periféricas (PTCL).

El tratamiento, tipifarnib, mostró originalmente una actividad anticancerígena duradera tanto en los cánceres de la sangre como en los tumores sólidos.

Pero el fármaco finalmente se desechó porque los científicos no pudieron determinar el mecanismo de acción molecular que podría explicar la actividad clínica prometedora.

Pero gracias a los avances en la secuenciación de próxima generación y la información emergente sobre la genética del cáncer y la biología tumoral, el CEO de Kura, Troy Wilson, le dijo a Healthline que esta actividad ahora se comprende mejor y se puede explicar.

Wilson dice que estaba decidido a terminar lo que otros científicos comenzaron y devolverle la vida a la droga.

Dice que estaba convencido de que podía resolver el rompecabezas tipifarnib, aprender por qué el tratamiento funcionó tan bien en algunos casos y no en otros, y darle otra oportunidad a este tratamiento.

El desenredo del genoma humano ha llevado a todo tipo de descubrimientos históricos de medicamentos de precisión enfocados.

Y tipifarnib ahora está mostrando resultados positivos en los ensayos.

En ASH, Wilson anunció actualizaciones clínicas y regulatorias para tipifarnib en AITL, incluidos datos del ensayo clínico de fase II en curso de Kura de tipifarnib en linfoma de células T periféricas (PTCL) en recaída o refractario.

Kura iniciará un ensayo de fase II de un solo brazo el próximo año de su tratamiento en el linfoma de células T angioinmunoblástico.

“Tipifarnib continúa demostrando una actividad clínicamente significativa en el PTCL avanzado, incluidos los pacientes con AITL para quienes hay pocas opciones de tratamiento”, dijo Thomas E.Witzig, MD, hematólogo de la Clínica Mayo en Minnesota e investigador principal del ensayo, en un comunicado de prensa.

“El alto nivel de actividad clínica de tipifarnib, incluidas las respuestas completas, en pacientes de tercera y cuarta línea, junto con el hecho de que tipifarnib es un medicamento oral, significa que podría ser otra opción de tratamiento para una población de pacientes con una gran necesidad insatisfecha”.dijo Witzig.

“Con base en nuestro creciente cuerpo de datos, creemos que los biomarcadores de la vía CXCL12 pueden tener el potencial de desbloquear el valor terapéutico de tipifarnib en múltiples indicaciones hematológicas y de tumores sólidos, incluido el linfoma difuso de células B grandes, la leucemia mieloide aguda, el linfoma cutáneo de células T. y cáncer de páncreas,”agregó Wilson.

“Continuaremos con nuestros esfuerzos para identificar estos subgrupos de pacientes y llevar este importante candidato a fármaco a los pacientes que lo necesiten”, dijo.

Tratamientos del linfoma de Epstein-Barr

Mientras tanto, Viracta, cuyo enfoque de los linfomas causados ​​por el virus Epstein-Barr fue el tema de una historia de Healthline en junio, también compartió resultados positivos de nuevos ensayos en ASH.

Pierluigi Porcu, MD, médico del Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center de la Universidad Thomas Jefferson en Pensilvania, presentó datos del ensayo clínico de fase 1b/2a de la compañía de la combinación administrada por vía oral de nanatinostat (Nstat) en combinación con el antiviral valganciclovir para el tratamiento de linfomas recidivantes/refractarios asociados con Epstein-Barr.

“Existe una clara necesidad médica insatisfecha de opciones de tratamiento eficaces y bien toleradas para los linfomas positivos para EBV, y la positividad para EBV muy a menudo se correlaciona con un mal pronóstico. La tasa de respuesta objetiva general, la tasa de respuesta completa y la tasa de beneficio clínico observada en pacientes con linfoma positivo para VEB en recaída/refractario que recibieron un tratamiento previo intensivo en este estudio de fase 1b de rango de dosis son muy alentadoras”.dijo Porcu en un comunicado de prensa.

“Estos datos subrayan el potencial de Nstat y valganciclovir como un enfoque terapéutico novedoso para el tratamiento de linfomas EBV positivos en recaída/refractarios”, agregó Ivor Royston, MD, presidente y director ejecutivo de Viracta, en el comunicado de prensa de la compañía.

Royston dijo que espera que el conocimiento de este tratamiento conduzca a una mayor detección de linfomas en recaída o refractarios para detectar la presencia del virus de Epstein-Barr.

“Esperamos completar la parte de la Fase 2 del estudio de la Fase 1b/2 en la primera mitad de 2020, iniciar un estudio de registro en la segunda mitad del año y expandir nuestro enfoque de tratamiento a las indicaciones de tumores sólidos con EBV positivo”, dijo. dicho.

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